Sasuke est un ninja du village de Konoha au caractère relativement calme, discret et froid. Il doit faire équipe avec Naruto Uzumaki, avec qui il entretient vite une relation de rivalité et d'amitié à la fois, et Sakura Haruno, qu'il détestait au début mais qui au fur et a mesure va devenir une amie. Tous trois apprennent les arts ninja sous l'autorité de Kakashi Hatake.

Froid, distant et détaché, son seul objectif est de venger sa famille de son grand frère Itachi Uchiwa, qui a exterminé son Clan, sa propre famille, alors que Sasuke n'était encore qu'un enfant, soi-disant pour "évaluer son potentiel". Les raisons véritables restent à l'heure actuelles encore obscures.

Alors que Sasuke et son équipe participaient à l'examen Chuunin, un personnage nommé Orochimaru survint et le bouleversa. Naruto Uzumaki va partir à la recherche du 5ème Hokage, et à son retour, Sasuke va prendre conscience de la fulgurante progression de son ami/rival. De plus, confronté à son frère, Sasuke va réaliser son manque considérable de puissance par rapport à lui. Plongé dans un profond désarroi et en proie à une profonde amertume, il se "laissera" piéger par Orochimaru, qui lui avait préalablement apposé son sceau (provenant d'une technique interdite), dans l'espoir de vaincre son frère, et ce à n'importe quel prix.